La hermandad se remonta a los momentos fundacionales del Convento de San Francisco. Lugar elegido por el propio San Francisco de Asís al visitar Plasencia siguiendo la invitación del Rey Alfonso VIII.
La institución de la Cofradía de la Vera Cruz y la rama de terciarios franciscanos solían acompañar a todas las fundaciones.
Fray Alonso Fernández ya en 1627 describe a la Vera Cruz como “pasos de mucha devoción” en la noche del Jueves Santo. Desfilaba con “disciplinantes”, y tenían para ello en el mismo convento de San francisco una capilla propia llamada “Capilla de la Sangre”.
Como consecuencia de la desamortización de Mendizábal pasó a San Esteban, y siguió sacando sus procesiones ayudada por la Venerable Orden Tercera.
Durante la II República, por prohibición expresa de sus gobernantes, no realizó sus debidas Estaciones de Penitencia.